近日， 中科院1區Top期刊《 Cell Death and Disease》（IF：8.1）在線發表了一項突破性研究，揭開了卵巢癌微環境中T細胞抗腫瘤功能的關鍵調控機制——NAD+代謝通過SURF4-STING軸重塑T細胞活性，聯合PARP抑制劑可顯著增強抗癌效果，為卵巢癌治療提供了新方向。
研究背景
T細胞是免疫系統的抗癌主力，但常因 “能量匱乏” 與 “功能抑制” 在卵巢癌微環境中失效。既往研究表明，腫瘤細胞與免疫細胞間的存在代謝競爭 ：腫瘤細胞通過 “掠奪” NAD+等關鍵代謝物質，削弱T細胞的激活、增殖及殺傷能力。
展開剩余73%NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）是細胞能量代謝與信號傳導的核心分子，其水平直接決定T細胞的功能狀態。基于此，科研團隊以NAD+代謝的核心分子——NAM（煙酰胺，NAD+的前體物質）為研究焦點，結合單細胞測序、分子機制驗證及動物模型實驗，成功揭示了“NAD+→STING軸→T細胞活化”的調控通路。
核心發現股利網
1、NAD+水平決定T細胞功能
單細胞測序顯示，T細胞中NAD+合成關鍵酶（如NAMPT）表達顯著低于腫瘤細胞，NAD+水平僅為腫瘤細胞的1/3。體外共培養實驗證實，腫瘤細胞會“競爭性消耗”微環境中的NAD+，導致T細胞NAD+水平隨共培養時間延長持續下降，伴隨其增殖、趨化及殺傷能力同步減弱。
補充NAD+前體NAM可恢復T細胞的NAD+水平（回升至正常狀態80%以上），并提升表面趨化因子受體（如CCR4、CCR5）及殺傷因子（如GZMB、IFNγ）表達。
2、STING軸是NAD+調控T細胞的關鍵通路
STING（干擾素基因刺激因子）信號通路是連接先天免疫與適應性免疫的關鍵“橋梁”，但其是否直接參與T細胞的抗腫瘤功能一直存在爭議。本研究首次證實，NAD+通過調控STING蛋白的定位與激活影響T細胞功能：T細胞NAD+水平升高時，STING蛋白會大量聚集于高爾基體并激活下游p-STING/p-IRF3信號軸，促進干擾素等抗腫瘤因子分泌；NAD+不足則導致STING滯留于內質網，無法激活下游通路，使T細胞失活。這顛覆了“STING主要連接先天與適應性免疫”的傳統認知，為靶向T細胞STING通路治療癌癥提供了理論依據。
3、SURF4是NAD+調控STING的關鍵助手
STING從內質網到高爾基體的轉運需要SURF4（一種內質網輸出蛋白）協助。研究發現，NAD+水平升高會通過泛素-蛋白酶體途徑加速SURF4降解，減少其對STING的束縛，從而激活STING信號；NAD+不足則導致SURF4積累，抑制STING功能。
4、NAM聯合PARP抑制劑協同增效
PARP抑制劑（如奧拉帕利）是卵巢癌靶向治療的明星藥物，但其療效依賴T細胞的協同作用——一旦T細胞功能受損，治療效果便會顯著下降。研究證實，NAM可通過提升T細胞NAD+水平，增強其對PARP抑制劑誘導的腫瘤DNA損傷的響應。在動物模型中，單獨使用奧拉帕利或NAM僅能輕微抑制腫瘤生長，而聯合使用后，腫瘤體積縮小60%以上，腫瘤組織中T細胞浸潤增加3倍，殺傷因子（如IFNγ）表達提升5倍，免疫抑制標志物（如PD-1）顯著降低。這表明NAM可作為PARP抑制劑的“增敏劑”，通過激活T細胞STING軸，彌補后者單藥治療的局限性，為克服卵巢癌耐藥問題提供新策略。
【參考文獻】：NAD(+) Metabolism-Mediated SURF4-STING Axis Enhances T-Cell Anti-Tumor Effects in the Ovarian Cancer Microenvironment.[J] .Cell Death Dis 股利網,16: 640.
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